喜讯|五加和AAV8助力高脂血症基因药物研发

高脂血症(Hyperlipidemia)是由体内脂质代谢紊乱导致血脂水平增高而引起的一种病症，即血液中一种或多种脂质成分异常增高并由此引发一系列临床病理表现的病症。高脂血症可分为原发性和继发性两类，与遗传、饮食、营养、药物等多种因素有关，并可引起动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等。在我国患病人数众多，严重危害人体健康。

原发性单基因遗传性高脂血症是一种罕见的单基因常染色隐性遗传病，其特征是体内发挥降低脂质水平作用的蛋白编码基因突变，导致蛋白功能缺失，引起高脂血症，频繁引起急性胰腺炎，危及生命。在西方世界中，原发性高脂血症的发病率为1:100,000-1:1,000,000。目前针对原发性单基因遗传性高脂血症没有有效的治疗药物或方法，主要的治疗手段是控制饮食，减少甘油三酯的摄入，服用降血脂类药物(如ω-3-脂肪酸、贝特类药物、烟酸类药物、他汀类药物、奥利司他等)。这些药物都为对症治疗药物，可以较低患者体内的甘油三酯水平，延缓病情进程，但并不能从根本上治疗疾病。

所以，攻克原发性高脂血症更为有效的方法是恢复患者体内自有的甘油三酯代谢通路，主要的策略是补偿患者体内突变的甘油三酯代谢效应蛋白分子(如LPL蛋白、ApoC2蛋白、ApoA5蛋白、LMF1蛋白和GPIHBP1蛋白)或者抑制ApoC3蛋白的表达或功能。实现这些策略的方式是基因治疗。

2012年EMA批准了荷兰uniQure公司研发的靶向LPL蛋白突变的1型高脂血症基因治疗药物Glybera。Glybera为AAV1载体携带的人为设计的截短的LPL酶表达单元。相比全长的LPL酶，截短的LPL酶在体内具有更高的活性，因此治疗作用更大。遗憾的是，Glybera批准上市后仅用于1例患者的治疗，目前已宣告退市。Akcea生物制药公司开发的反义寡聚核苷酸(ASO)基因治疗药物Volanesorsen，靶向ApoC3蛋白，抑制ApoC3蛋白的表达，提高LPL酶活性，达到降低体内甘油三酯水平的目的。该药物在已进行的临床试验中表现出良好的有效性和可控的安全性，正在进行后续的临床试验。另外，诺华于2019年11月24日收购The Medicines Company公司靶向PCSK9的siRNA疗法Inclisiran，该药物每年只需皮下注射两次，将于2020年上市。

五加和团队与北京大学医学部刘国庆教授课题组合作，率先进行了基于AAV载体的针对ApoC2基因突变的药物开发。经评价，该药物可在基因敲除的仓鼠动物模型中成功拯救新生仓鼠生存期、逆转成年仓鼠的高甘油三酯血症及急性胰腺炎，疗效十分显著，并且动物体内数据显示该药物安全性良好(已申报专利，专利号：201910195950.7)，该成果在世界范围内处于领先水平。

ApoC2基因敲除的仓鼠动物模型由北京大学医学部刘国庆教授课题组在全球率先开发。具有生存期短、血脂高、mRNA水平没有基因表达、动物体型发育明显偏小、患有高甘油三酯血症急性胰腺炎等特征。

该基因药物在新生仓鼠和成年仓鼠体内疗效显著，注射14天后，血脂浓度明显降低，体重升高，病灶消除，甘油三酯、总胆固醇均达到正常水平。

五加和公司始终以“做好药，做老百姓用得起的基因药”为使命，核心技术和团队源于中国预防医学科学院病毒学研究所，病毒基因工程国家重点实验室。公司技术团队从事病毒载体系统研究二十多年，是国内最早进入且一直坚守在基因治疗领域的团队，长期致力于基因治疗关键技术病毒载体研究开发，牢记初心，不忘使命，砥砺前行。此次实验动物模型的病毒制备也是由五加和完成。

五加和兴建的基因药物CDMO协同创新平台预计在2020年年底投入生产，力求为客户提供合规、快速、高效、经济的开发策略，快速推动基因药物走向临床及产业化。