先进 AAV 生产系统助力全球史上最新重磅基因药物获批上市

8月24日，BioMarin Pharmaceutical公司（拜马林）宣布，欧盟委员会（EC）批准血友病A基因疗法 ROCTAVIAN™（valoctocogene roxaparvovec）有条件上市，用于治疗无FVIII 因子抑制剂史且AAV5抗体阴性的严重血友病A成人患者。业内普遍认为，ROCTAVIAN™ 将成为继诺华的 Zolgensma®及 bluebird bio 的 Zynteglo 之后有史以来最为重磅的基因药物。

拜马林的 ROCTAVIAN™ 是以 AAV5 为载体，对基因表达盒进行了大量的优化及平衡设计（充分考虑了启动子强度、密码子优化和 FVIII 构建体选择的平衡），并采用了双载体策略以满足 AAV 衣壳包装能力的限制。总体上在肝靶向性、免疫原性、肝细胞 FVIII 表达效能等方面的临床数据，获得了 EMA 的充分肯定。除此之外，根据公司披露的相关信息， ROCTAVIAN™ 采用单次静脉注射，剂量为6e13 vg/kg，与诺华 Zolgensma®的剂量基本处于同一水平。因此，对于成年患者来说，ROCTAVIAN™ 单次治疗剂量将达到3.5 e15vg的水平，相较于国内外广泛采用 AAV 基因治疗的眼科遗传病的临床试验治疗剂量，高出30万倍以上。如进入商业化生产，则单一批次千人份需达到3.5 e18vg的数量级，这无疑对 AAV 高质量、大规模生产提出了严苛的挑战。由于病毒载体的生产成本基本上占药物成本的30%左右，如此巨大的 AAV 剂量，也是业内为何一致认为它可能成为史上最重磅基因药的根本原因。

所幸的是，据悉，拜马林公司这款血友病A的基因药物所使用的 AAV载体生产系统是陈海峰博士的威洛克公司授权使用的 Bac-to-AAV 系统，即昆虫细胞杆状病毒 AAV 系统，相较于业内广泛使用的三质粒共转染 AAV 系统，在产率上有千倍以上的提高，并且空壳率更低，在大规模商业化生产上，具有巨大的成本优势。这是 ROCTAVIAN™ 得以顺利上市并投入商业化生产极其重要的技术条件。

Bac-to-AAV 系统的发明人陈海峰博士

从国内来看，由于 AAV 基因治疗研发管线绝大部分集中在眼科遗传病上，载体用量较小，三质粒共转染 AAV 系统足以满足未来的临床及商业需求，因此，国内的 AAV 生产系统主要以三质粒为主。然而，考虑到未来 AAV 基因治疗在血液、神经系统、肌肉系统等领域的临床应用，三质粒系统显然难以胜任。如药明生基从国外收购了 OXGENE 的辅助腺病毒 AAV 生产系统 TESSA，据报道较三质粒系统有10倍的提升；而基因治疗 CDMO 企业北京五加和基因则在国内率先采用了陈海峰博士的威洛克公司授权的Bac-to-AAV 系统，凭借公司在病毒载体领域持续30年的研发经验，不断摸索、试验，终于在临床级生产方面获得了巨大的成功，为 AAV 基因治疗管线研发公司锦篮基因进行多批次临床 CDMO 代工生产。锦篮基因目前已经向中国 CDE 申报临床 IND 的 AAV 基因治疗临床适应症包括并不限于 SMA、庞贝氏病、LPLD 等，成为了国内基因治疗屈指可数的行业翘楚。对此，Bac-to-AAV 系统的发明人陈海峰博士曾给予了高度评价。

陈海峰博士高度评价锦篮基因

拜马林 ROCTAVIAN™ 的获批上市，将全球 AAV 基因治疗推向一个新高潮，即借助先进的 Bac-to-AAV 系统，AAV 基因治疗将在神经系统、血液系统、肌肉系统、代谢系统等领域的单基因遗传病及适应症方面迅速拓展，不远的将来，我们能看到国内外更多的 AAV 基因治疗药物不断突破、上市，以满足临床未被满足的巨大需求。